Rák genetikai megváltozása. Tű a szénakazalban
Milyen típusai ismertek a rákkal összefüggő genetikai hibáknak?
A tumor kialakulása A DNS meghibásodása régóta ismert velejárója a tumoros sejt kialakulásának. A mutagén hatások egyes kémiai anyagok, sugárzási típusok, a DNS-be ékelődő transzpozonok, vírusok mindig rákkeltőnek bizonyultak, mert átörökítődnek az utódsejtbe, amely így megőrzi a szerzett új tulajdonságot.
A sejt növekedését és osztódását befolyásoló proto-onkogének és tumor-szuppresszorok sérülésén lásd 9. Újabban az is bebizonyosodott, hogy nemcsak egy gén DNS-szekvenciáját módosító sérülések, hanem az úgynevezett epigenetikai szabályozás egy adott gén expresszióját befolyásoló, de nem a szekvenciájában, hanem a kromatin szerkezetében kódolt információk megváltozása is gyakran hozzájárul a tumor fejlődéséhez. Rákos sejtekben gyakran abnormálisan nagy mennyiségű heterokromatint mutatnak ki, amely az adott hpv szemölcs terhesség található gének, köztük tumor-szuppresszorok expressziójának gátlásával jár.
Ugyanakkor proto-onkogének transzkripciós aktivitása is megnőhet, például szabályozó szekvenciájuk DNS-ében található CG-szigetek metilációs mintázatának változásával 3.
A ráksejtek birodalmát a genetika döntheti meg
Proto-onkogének transzkripciós aktivitásának növekedéséhez járulhat hozzá, ha a normálisan zártabb kromatinszerkezet fellazul a gént tartalmazó DNS-szakaszon — ez legtöbbször egyes hisztonfehérjék specifikus demetilálódásának és acetilálódásának következménye. A tumor-szuppresszorok esetében fordított a helyzet: a normálisan aktív tumor-szuppresszor gén kifejeződését gátolja a kromatin tömörödése, a heterokromatinizálódás, vagy a szabályozó régió DNS-ében található úgynevezett CG-szigetek hipermetiláltódása.
A hibajavító rendszer hatékonyságának csökkenése és az epigenetikus szabályozás megváltozása a genetikai instabilitás általános növekedésének része, amelyet számos daganatos sejtben megfigyeltek.
- Molekuláris sejtbiológia | Digitális Tankönyvtár
- Öröklődő rákhajlam szűrés - Mutáció.hu, Rák genetikai megváltozása
- Öröklődő rákhajlam szűrés - Mutáció.hu - Rák genetikai megváltozása
A genetikai instabilitást a kromoszómák számának, integritásának — azaz a sejt kariotípusának — mikroszkóposan jól detektálható megváltozása is jelezheti 4. Az A képen látható sejtvonalra jellemző a nagyfokú aneupolidia és több kromoszóma-transzlokációt is megfigyelhetünk. Más esetekben B kép a kariogram szinte normális, itt a genomikus instabilitás nem jár együtt nagymértékű kromoszóma-aberrációkkal.
A genetikai állományban felhalmozodó sokféle sérülés általában nagyon megnehezíti, hogy utólag, a kifejlődött daganat sejtjeit vizsgálva a kutatók megállapíthassák, melyek voltak rák genetikai megváltozása a mutációk, amelyek valójában szerepet játszottak a tumor kialakulásában. A tumorfejlődéshez több mutáció szükséges A tumor fejlődéséhez vezető út több lépésből áll; legtöbbször a genetikai állomány sorozatos sérüléseinek vagy megváltozott szabályozásának eredményeként újabb és újabb, eredeti működésétől idegen tulajdonságokra tesz szert a sejt.
A DNS-szakaszok (gének) megsokszorozódása
Szerencsénkre egyetlen mutáció sohasem elég a tumor kialakulásához — ezt a sejt számunkra szinte áttekinthetetlen, néha túl bonyolultnak és redundánsnak tűnő szabályozási rendszerei, azok többszörös ellenőrzési pontjai biztosítják.
Valójában általában legalább öt-hat funkciójában független nem ugyanabban a folyamatban szerepet játszó gén működésének megváltozása szükséges egyazon sejtben ahhoz, hogy rosszindulatú daganat jöjjön létre 5.
A tumor létrehozására képes sejt több itt 5 egymás után bekövetkező mutációs esemény hatására jelenik meg. Az egyes mutációknak mindig más, a karcinogenezis szempontjából új szelekciós előnnyel járó folyamatot kell megváltoztatnia.
Amellett, hogy egy nagyon sok sejtből álló multicelluláris szervezet valószínűleg nem is lehetne másképp életképes, a többszörös mutáció elméletét több tény és kísérlet igazolja.
A rák egy genetikai eredetű betegség, hiszen a daganatok keletkezésének hátterében az örökítőanyag DNS meghibásodásai, a mutációk állnak. Ezeknek a génhibáknak a többsége szerzett, életünk során a daganatsejtben keletkeznek, ezért csak a daganatszövetben mutathatók ki és nem öröklődnek. A daganatok keletkezésével nagyjából gén hozható összefüggésbe, ami teljes génállományunknak mindössze az egy százalékát érinti. A rákkal összefüggő gének kilencven százalékában fordulnak elő a testi sejtekben felhalmozó szomatikus mutációk, húsz százalékukban pedig öröklődő csíravonal mutációk.
Ismert, hogy a rák kialakulásának valószínűsége az életkor függvénye 6. Ha egy mutáció elegendő lenne ehhez, minden egyes életkorban azonos eséllyel néznénk szembe rák genetikai megváltozása daganat kialakulásának lehetőségével.
Bizonyos számú ilyen elváltozás akkumulálódása azonban már erősen hajlamosíthat a tumorképződésre. Erre akkor is van sajnos valamennyi esélyünk, ha csak a spontán mutációk kialakulásával számolunk.
De mind öröklött genetikai hibák általában tumor-szuppresszorok recesszív mutációimind az életünk során érő külső és belső hatások csökkenthetik azt az időtartamot, amikorra egy sejt a tumorfejlődés szempontjából már elegendő rák genetikai megváltozása tulajdonságra tesz szert. Néhány pontosan felmérhető időtartamú és intenzitású ismert külső mutagén forrás dohányzás, ipari szennyezések, radioaktív sugárzás hatása is azt mutatja, minél erősebben és tovább van kitéve a szervezet ezeknek, annál gyorsabban - bár szerencsére így sem mindig és sokszor csak évtizedek múlva — fejlődik tumor.
A dohányzási szokások változása és a tüdőrák okozta halálozások aránya éves időeltolódást mutat 7.
Négy daganattípusnál már kész a teljes genomszekvencia
Kísérletes megfigyelések is alátámasztják mindezt: egyetlen rákkeltő mutációt eleve hordozó és onkogén hatásoknak kitett transzgénikus állatokban is csak hosszú idő múlva, és csak néhány szétszórt sejtből kiindulva képződik daganat. Ugyanakkor a daganat kifejlődéséhez szükséges idő lerövidül, ha eleve több mesterségesen bevitt rákkeltő allélt hordoz az állat — ebben az esetben még kevesebb további mutációnak kell akkumulálódnia egy adott sejtben ahhoz, hogy kialakuljon a tumor.
How early life experience is written into DNA - Moshe Szyf
Természetesen akadnak olyan gének, amelyek sérült változata jóval gyakrabban fordul elő rosszindulatú daganatokban, mint másoké. Az ilyen hibás allélek jelenléte erősebben hajlamosítja a sejtet a karcinogenezisre, mert rák genetikai megváltozása változásokat idéz elő, akár több folyamatban is. Egyre több ilyen, akár tumorfajta-specifikus gént azonosítanak, amely egyéni diagnózisok felállítását teszi lehetővé bizonyos daganatok kialakulásának kockázatával kapcsolatban.
Rák genetikai megváltozása
A tumorok klonális eredete Bármilyen nehéz időnként elképzelni, még a sokféle áttétet képező rosszindulatú tumorok is legtöbbször egyetlen elsődleges daganatból indulnak ki.
Az elsődleges daganat alapján nevezik el magát a betegséget, ugyanis — bár sokszor az áttétként jelentkező tumor okozza az első panaszokat — az elsődleges tumort képező sejttípus nagyban meghatározza azt is, hogy milyen valószínűséggel, mely szervekben képződhetnek áttétek. Az elsődleges tumor pedig mindig egyetlen sejtből indul ki, ennek utódjai — klónjai — képezik a daganat tömegét. Honnan lehet tudni, hogy nem egy több sejtből álló csoport kezdett féktelen osztódásnak és képezte a tumor alapját?
Hatásuk az rák genetikai megváltozása sejtciklus alatt érvényesül, de döntően a DNS megduplázódása idején, a G2 fázisban van szerepük. Milyen típusai ismertek a rákkal összefüggő genetikai hibáknak? A DNS-repair gének nem onkogének.
Egy kifejlődött tumor mindig tartalmaz a környezetükből hozzá csatlakozott, módosult kötőszöveti sejteket, vérereket is. Ráadásul mire a tumor diagnosztizálható lesz, a genetikai instabilitás miatt az izolált sejtek genetikai állománya nagyon eltérő képet mutathat. Van azonban néhány olyan tulajdonságuk, amely mindenképpen arra utal, hogy egy sejtből származnak.
A legegyértelműbb bizonyíték, hogy nőnemű egyedek esetében mindig ugyanaz az X-kromoszóma van heterokromatinizált állapotban Barr-testként valamennyi sejtben. Miután az X-kromoszóma inaktivációja még jóval a daganatképződés előtt, az embrionális fejlődés során, véletlenszerűen játszódik le, a tumoroknak ez a tulajdonsága mindenképpen klonális eredetre utal. Egyes tumorfajták esetében valamilyen jól detektálható kromoszomális átrendeződés vagy egy genetikai elem inszerciójának azonos pozíciója is a sejtek közös eredetét támasztja alá.
Molekuláris biológiai technikákkal közös pontmutációk jelenléte is kimutatható.
A tüdődaganatban megfigyelt DNS-hibák egyértelmű összefüggést mutattak a dohányfüstben található több mint hatvanféle rákkeltő anyaggal: ezek a vegyületek éppen olyan károsodásokat okoznak az örökítőanyagban, mint amit a mintákban is megfigyeltek. Ebből pedig az is következik, hogy a dohányzás elhagyásával valóban megelőzhető lenne a vizsgálatban megfigyelt mutációk nagy részének kialakulása. A melanomasejtekben megfigyelt mutációknál - a dohányfüsthöz hasonlóan - többnél is be lehetett azonosítani a bőrdaganatok leggyakoribb kiváltó okának, az UV-sugárzásnak a korábbi jelenlétét.
Tehát egyetlen sejtben kezdődik el a folyamat, de ez korántsem jelenti azt, hogy ez a sejt valamennyi, a daganat kialakulásához és rákos elfajulás esetében az áttétképzéshez szükséges mutációt hordozza.
